Що може означати нове відкриття, пов’язане з залізом, для імунотерапії раку легенів?

11 червня

Електромікрографія з псевдокольоровим підфарбуванням, на якій зображено плоскоклітинний раковий клітинний набір (білий), що атакується двома цитотоксичними Т-клітинами (червоні) — Зображення: Національний інститут раку

У новому дослідженні, опублікованому в журналі «Nature Cancer», було встановлено, що накопичення заліза є чинником, який спричиняє руйнування імунних клітин CAR-T. Ми розглядаємо, що це несподіване відкриття може означати для майбутнього лікування раку легенів.

За останнє десятиліття імунотерапія кардинально змінила підхід до лікування раку легенів. У деяких пацієнтів вона забезпечує ремісію, що триває роками. Однак у багатьох інших лікування з часом перестає давати ефект, і причини цього не завжди зрозумілі.

Нове дослідження, опубліковане цього тижня в журналі «Nature Cancer», вказує на несподіваний і значною мірою недооцінений фактор — залізо.

Відкриття

Дослідження, проведене під керівництвом вчених з Університету Чжецзян у Китаї, було присвячене CAR-T-клітинній терапії — виду імунотерапії, під час якої власні Т-клітини пацієнта генетично модифікуються для виявлення та знищення ракових клітин. CAR-T-терапія дала вражаючі результати у лікуванні онкологічних захворювань крові, проте ефект часто виявляється нетривалим.

Проаналізувавши зразки крові пацієнтів із множинною мієломою та гострою лімфобластною лейкемією, взяті в різні моменти часу після введення CAR-T-клітин, дослідники виявили сталу закономірність. Після початкового періоду швидкого розмноження CAR-T-клітини входили у те, що дослідники описують як «фазу зменшення» — період різкого скорочення їхньої кількості. Під час цієї фази клітини демонстрували явні ознаки специфічного типу клітинної смерті, який називається фероптоз.

Ферроптоз (від латинського слова ferrum, що означає «залізо») — це форма загибелі клітин, спричинена окислювальним ушкодженням, пов’язаним із залізом. Коли залізо накопичується всередині клітини, це запускає ланцюгову реакцію, яка окислює жири в клітинній мембрані, що в підсумку призводить до її руйнування зсередини. Дослідники виявили, що підвищений рівень заліза в крові після введення CAR-T безпосередньо пов’язаний із цим процесом, а також що у пацієнтів із вищим рівнем заліза до початку лікування результати лікування були гіршими.

Результати дослідження ACSL4

Найважливіше відкриття з точки зору лікування пов’язане з геном під назвою ACSL4. Цей ген кодує фермент, який вбудовує певні жири в клітинні мембрани — жири, що є надзвичайно вразливими до окислювального пошкодження, спричиненого залізом. Чим вища активність ACSL4, тим вразливішою стає клітина до фероптозу.

Залізо не просто незначно підвищує активність ACSL4. Воно активує цей фермент за допомогою процесу, який називається фосфорилюванням, фактично запускаючи програму фероптозу. Коли дослідники за допомогою технології редагування генів CRISPR видалили ген ACSL4 з CAR-T-клітин, ці клітини стали надзвичайно стійкими до загибелі, спричиненої залізом, довше зберігали свою здатність знищувати ракові клітини, демонстрували менший рівень виснаження та забезпечували більш стійке усунення пухлин на тваринних моделях — без виникнення небезпечних запальних побічних ефектів.

Важливо, що дослідники також перевірили це на моделі солідних пухлин, а не лише на раку крові. CAR-T-клітини з нокаутом гена ACSL4 продемонстрували значно кращі результати у боротьбі з солідними пухлинами: показники повної ремісії майже потроїлися порівняно зі стандартними CAR-T-клітинами. Саме цей висновок робить це дослідження актуальним не лише для конкретних видів раку, що вивчалися.

Що це може означати для раку легенів

Клінічні дані цього дослідження стосуються онкологічних захворювань крові, і було б неточно стверджувати, що це дослідження безпосередньо доводить наявність ефекту при раку легенів. Однак біологічний механізм, який воно розкриває, є актуальним для різних видів раку і заслуговує на особливу увагу саме в контексті імунотерапії раку легенів.

Відомо, що мікросередовище пухлини при раку легенів багате на залізо. Т-клітини CD8+, від яких залежать терапії на основі інгібіторів контрольних точок, таких як пембролізумаб, мають ту саму фундаментальну вразливість до фероптозу, що й була виявлена в цьому дослідженні. Дослідження чітко показує, що саме виснажені Т-клітини CD8+ є найбільш вразливими до загибелі, спричиненої залізом, а виснаження Т-клітин у мікросередовищі пухлини при раку легенів є однією з головних проблем на шляху до поліпшення результатів імунотерапії.

Ніщо з цього не є доказом того, що залізо підриває ефективність імунотерапії раку легенів. Однак це порушує справді важливе питання: якщо накопичення заліза може знищувати модифіковані імунні клітини при онкологічних захворюваннях крові, і якщо, як свідчать результати цього дослідження, той самий механізм діє й у разі солідних пухлин, то яку роль може відігравати біологія заліза в мікросередовищі пухлини раку легенів?

Що може змінитися на практиці

Дослідники визначили два практичні підходи, які дозволили поліпшити результати в їхніх моделях. Перший полягав у обробці CAR-T-клітин препаратом, що блокує фероптоз, — ферростатином-1 — під час процесу виготовлення, ще до введення пацієнту. Другий, більш стійкий у дії, — це генетичне вилучення гена ACSL4 безпосередньо в самих CAR-T-клітинах.

Існує також цікавий висновок щодо вихідних рівнів заліза. У пацієнтів із вищими концентраціями феритину та заліза в сироватці крові до початку лікування спостерігалася тенденція до гірших результатів лікування. Дослідники обережно зазначають, що це потребує перевірки на більших групах пацієнтів, а також що на рівень заліза в сироватці крові впливають багато факторів, зокрема хіміотерапія та запальні процеси. Проте це відкриває можливість того, що моніторинг рівнів заліза колись може стати частиною підготовки до лікування.

Погляд у майбутнє

Це дослідження не призведе до негайних змін у лікуванні раку легенів. Терапія CAR-T поки що не є стандартним методом лікування раку легенів, а наведені тут клінічні результати стосуються виключно онкологічних захворювань крові. Однак біологічний механізм, який воно розкриває — накопичення заліза, що спричиняє загибель імунних клітин шляхом фероптозу — є актуальним для різних видів раку, а дані щодо солідних пухлин свідчать про те, що це питання заслуговує на серйозну увагу з боку дослідників, які працюють у цій галузі.

Для тих, хто розробляє імунотерапії нового покоління для лікування раку легенів, це дослідження додає нову ціль до загальної картини. Модифікація імунних клітин, здатних протистояти фероптозу, або виявлення пацієнтів, чия біологія заліза робить їх особливо вразливими до невдачі лікування, може суттєво покращити результати лікування.

Відкриття того, що такий фундаментальний процес, як метаболізм заліза, може визначати, чи виживе імунна клітина, чи загине, а отже, чи буде ефективним лікування, нагадує про те, наскільки складною все ще залишається біологія раку.